Polyethylene glycol là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học

Giới thiệu về Polyethylene glycol

Polyethylene glycol (PEG) là một polyme polyether tổng hợp, được sản xuất bằng cách polymer hóa oxit ethylene. PEG xuất hiện dưới dạng chất lỏng không màu đến dạng rắn trắng, tương ứng với khối lượng phân tử trung bình từ vài trăm đến hơn 20.000 Dalton. Tính linh hoạt cao của PEG đến từ khả năng điều chỉnh khối lượng phân tử và cấu trúc mạch, cho phép ứng dụng đa dạng trong nhiều lĩnh vực khoa học và công nghiệp (PubChem).

Vai trò chính của PEG bao gồm làm tá dược trong công nghiệp dược phẩm, chất mang trong hệ phân phối thuốc nano, chất bôi trơn trong công nghiệp chế tạo, và chất ổn định trong mỹ phẩm. Khả năng hòa tan trong nước và độ trơ sinh học cao khiến PEG trở thành lựa chọn ưu việt để cải thiện tính tương thích sinh học của thuốc, cũng như giảm phản ứng miễn dịch khi ghép nối (PEGylation) với protein hoặc peptide.

Các nghiên cứu gần đây tập trung vào việc phát triển PEG có chức năng hai đầu (di-PEG) hoặc PEG có nhánh (branched PEG) để tăng khả năng liên kết với các phân tử hoạt chất, đồng thời tối ưu hóa thời gian bán thải và phân phối mục tiêu trong cơ thể. Ứng dụng này đang mở ra triển vọng cải thiện hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ của nhiều loại thuốc sinh học.

Cấu trúc hóa học và đặc tính

Công thức chung của PEG là $HO–(CH_{2}CH_{2}O)_{n}–H$, trong đó n biểu thị số lượng đơn vị ethylene oxide. Khi n thay đổi, khối lượng phân tử của PEG dao động từ vài trăm Dalton (PEG-200) đến hàng chục ngàn Dalton (PEG-20000+). Độ nhớt, điểm nóng chảy và khả năng hòa tan đều phụ thuộc trực tiếp vào giá trị n.

Liên kết ete –O– giữa các nhóm ethylene mang đến độ linh động cao cho mạch polymer và khả năng tạo liên kết hydro với phân tử nước. Chính tính chất này tạo nên đặc tính hòa tan tốt của PEG trong nước và nhiều dung môi hữu cơ. Điểm nóng chảy của PEG tăng dần theo khối lượng phân tử, ví dụ PEG-400 điểm nóng chảy khoảng –40 °C (dạng lỏng), trong khi PEG-6000 nóng chảy ở khoảng 60 °C (dạng rắn).

• Khả năng hòa tan: hòa tan hoàn toàn trong nước, ethanol, acetone; không tan trong hydrocarbon.
• Độ nhớt: tăng theo cấp số nhân khi khối lượng phân tử tăng.
• Tính trơ sinh học: không gây độc tế bào, ít gây phản ứng miễn dịch.

Phân loại và tên gọi

PEG được phân thành ba nhóm chính dựa trên khối lượng phân tử trung bình:

• PEG thấp phân tử (n = 4–13; khối lượng 200–600 Dalton): thường ở dạng dung dịch lỏng, dùng làm chất mang trong mỹ phẩm và chất chống đóng băng.
• PEG trung bình phân tử (n = 23–90; khối lượng 1000–4000 Dalton): dạng sệt, dùng làm tá dược trong thuốc viên, chất ổn định peptide và protein.
• PEG cao phân tử (n > 136; khối lượng > 6000 Dalton): dạng bột rắn, ứng dụng làm chất bôi trơn công nghiệp, chất kết dính và tăng độ nhớt trong công thức mỹ phẩm.

Tên gọi thông dụng của PEG thường theo dạng “PEG-n”, trong đó n biểu thị khối lượng phân tử xấp xỉ n Dalton (ví dụ PEG-400, PEG-6000). Một số dạng đặc biệt:

1. HO–PEG–OH: PEG hai đầu thủy (di-hydroxyl), dễ phản ứng hóa học.
2. mPEG–OH: PEG một đầu mety lạp (mono-methyl ether), thường dùng trong PEGylation.
3. Branched PEG: PEG có nhánh, tăng số nhóm chức để liên kết đồng thời nhiều phân tử hoạt chất.

Phương pháp tổng hợp

Tổng hợp PEG chủ yếu thông qua phản ứng polymer hóa mở vòng oxirane (ethylene oxide) dưới xúc tác kiềm (NaOH, KOH) hoặc axit nhẹ (H₃PO₄). Quá trình tổng hợp gồm ba bước chính: khởi đầu, tăng trưởng mạch và kết thúc.

Bước khởi đầu (initiation) sử dụng nhóm –OH (từ glycols, nước hoặc rượu) để mở vòng oxirane, tạo gốc tự do mới. Bước tăng trưởng (propagation) là quá trình cộng liên tiếp ethylene oxide vào đầu mạch polymer, điều chỉnh bằng nhiệt độ (80–120 °C) và áp suất (1–3 MPa) để kiểm soát độ dài mạch. Bước kết thúc (termination) có thể là kết hợp các đầu –OH hoặc sử dụng các chất tác dụng thứ cấp để gắn nhóm chức khác.

Các biến thể tổng hợp hiện đại còn bao gồm phương pháp polymer hóa sống (living polymerization) để kiểm soát chặt chẽ độ phân tán khối lượng phân tử (PDI < 1,1), cũng như công nghệ enzyme-mediated polymerization để giảm tác động môi trường và sản phẩm phụ.

Tính chất vật lý – hóa học

Polyethylene glycol (PEG) thể hiện tính chất vật lý phụ thuộc mạnh vào khối lượng phân tử. Các loại PEG nhẹ (200–600 Da) thường ở dạng lỏng, trong khi PEG trung bình (1 000–4 000 Da) có tính sệt và PEG cao (>6 000 Da) xuất hiện dưới dạng bột trắng. Mật độ tiêu chuẩn của PEG-400 vào khoảng 1,125 g/cm³ ở 20 °C, và tăng nhẹ khi khối lượng phân tử lớn hơn (PubChem).

Khả năng hòa tan của PEG trong nước rất cao do cấu trúc phân cực của liên kết –O–. PEG-400 có thể hòa tan trong nước với tỷ lệ 1:1 theo thể tích, còn PEG-6000 tan hoàn toàn ở nhiệt độ trên 60 °C. PEG không tan trong hydrocarbon, thể hiện tính phân cực mạnh (ECHA REACH).

Tính chất hóa học của PEG bao gồm khả năng tạo phức với kim loại kiềm thổ, hình thành hệ keo và tương tác với các polymer khác. PEG thể hiện độ ổn định cao trong khoảng pH 2–12 và ít bị oxy hóa hoặc thủy phân ở điều kiện bình thường.

Ứng dụng trong dược phẩm và y sinh

PEG được sử dụng rộng rãi làm tá dược trong các dạng bào chế: thuốc viên, thuốc đạn, kem bôi và dung dịch tiêm. Độ nhớt và khả năng hòa tan của PEG giúp kiểm soát tốc độ giải phóng hoạt chất và tăng độ tan các dược chất kém tan (FDA Inactive Ingredients Database).

Phương pháp PEGylation – kết hợp PEG với protein, peptide hoặc siêu phân tử – giúp kéo dài thời gian bán thải và giảm miễn dịch. Ví dụ, PEGylated interferon α-2a có thời gian bán thải tăng từ 2–4 giờ lên 50–60 giờ, cải thiện hiệu quả điều trị viêm gan C.

• Hệ phân phối thuốc nano: PEG làm tăng độ ổn định và kháng thanh thải.
• Chất bảo vệ tế bào: PEG nhánh bảo vệ liposome và hydrogel trong mô hình cấy ghép.
• Tái tạo mô: PEG hydrogel dùng làm giá đỡ cho tế bào gốc và mô mềm.

Trong chẩn đoán y sinh, PEG gắn với chất đánh dấu huỳnh quang hoặc radionuclide giúp tăng thời gian tuần hoàn và độ tương phản hình ảnh trong PET/CT.

Ứng dụng công nghiệp và khác

Trong công nghiệp, PEG đóng vai trò chất bôi trơn, chống đóng băng và chống tạo bọt. PEG có thể được thêm vào dầu cắt gọt để giảm ma sát và cải thiện tuổi thọ dụng cụ.

PEG cũng được sử dụng trong sản xuất mực in và chất tẩy rửa nhờ khả năng hòa tan trong nước và dung môi hữu cơ. Trong pin lithium-ion, PEG làm chất điện phân polymer rắn, nâng cao tính linh hoạt và an toàn (Journal of Power Sources).

• Chất ổn định trong mỹ phẩm: tạo màng bảo vệ da, giữ ẩm và làm mềm da.
• Chất nền điện tử: PEG liên kết các hạt nano oxit kim loại, cải thiện dẫn điện.
• Ứng dụng trong nông nghiệp: PEG làm chất điều hòa độ ẩm đất và mang phân bón chậm giải phóng.

Phương pháp phân tích và định lượng

Phân bố khối lượng phân tử và độ tinh khiết của PEG được xác định bằng sắc ký gel thấm (GPC/SEC) kết hợp detector RI hoặc đa góc laser. Phổ GPC cho biết trọng lượng phân tử trung bình số Mn và Mw cũng như chỉ số PDI.

Phổ hồng ngoại FTIR dùng để xác nhận nhóm chức ether –C–O–C– xuất hiện đỉnh đặc trưng ở 1 100 cm⁻¹. Phổ NMR (^1H và ^13C) cho phép phân tích cấu trúc mạch và xác định tỷ lệ nhánh nếu có.

Đo độ nhớt quay (viscometer) và đo khối lượng riêng cũng hỗ trợ đánh giá tính nhất quán của mẻ sản xuất, đảm bảo tuân thủ tiêu chuẩn USP/EP.

Độc tính và an toàn

PEG có độ độc rất thấp, LD₅₀ đường uống ở chuột >5 000 mg/kg, không gây đột biến gen trong thử nghiệm Ames. Việc PEGylation thường làm giảm độc tính và phản ứng miễn dịch của protein hướng đích.

Đối với da và mắt, PEG-400 và PEG-6000 được phân loại là không gây kích ứng theo OECD 404 và OECD 405. Tuy nhiên, PEG có khối lượng phân tử rất thấp (<200 Da) có thể thấm qua da nhạy cảm và gây kích ứng nếu tiếp xúc lâu dài.

Quá trình xử lý PEG cần tuân thủ quy định về phòng chống bụi và hơi trong nhà máy để tránh hít phải dẫn đến kích ứng hô hấp.

Quy định và tiêu chuẩn

PEG được liệt kê trong Chương mục Inactive Ingredient Database của FDA và được EMA chấp thuận sử dụng trong dược phẩm. Tiêu chuẩn USP và EP quy định giới hạn tạp chất ethylene oxide (<10 ppm) và diethylene glycol (<0,1%).

Theo ECHA, PEG không thuộc danh mục chất hạn chế nghiêm ngặt, nhưng một số dẫn xuất như PEG-dodecyl sulfate nằm trong kiểm soát REACH. Quy trình sản xuất PEG phải tuân thủ ISO 9001 và GMP dược phẩm để đảm bảo tính nhất quán và an toàn sản phẩm.

Tài liệu tham khảo

• PubChem. “Polyethylene Glycol.” pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
• European Chemicals Agency (ECHA). “REACH Restrictions.” echa.europa.eu
• U.S. Food and Drug Administration. “Inactive Ingredient Database.” accessdata.fda.gov
• United States Pharmacopeia (USP). “Polyethylene Glycol Monograph.” usp.org
• Journal of Power Sources. “Polyethylene Glycol-Based Electrolytes for Lithium-Ion Batteries.” DOI: 10.1016/j.jpowsour.2019.02.025
• OECD Guidelines for Testing of Chemicals. Test No. 404 & 405. oecd-ilibrary.org